Любая патология в обмене железа сопровождается развитием анемии – болезненного состояния, которое характеризуется или уменьшением числа эритроцитов, или снижением вклада гемоглобина. Это один из самых распространённых недугов. Возникает в результате действия самых различных причин:
а) из-за недостатка железа в питании (у вегетарианцев, при голодании, при использовании разных диет для похудения, у беременных, при кормлении грудью, у быстро растущих подростков);
б) вследствие нарушения всасывания в желудочно-кишечном тракте (при гипосекреции соляной кислоты, протеаз, после субтотальной гастрэктомии, при сдвигах в балансе питательных веществ – недостатке аскорбата, сукцината, избытке фитиновой кислоты, клетчатки, при повреждениях слизистой кишечника при язвенной болезни, диафрагмальной грыже, язвенном колите, после лечения салицилатами, стероидами, при гельминтозах, особенно при поражении власоглавом, анкилостомой);
в) из-за недостаточности запасов железа;
г) вследствие изменений в отдельных звеньях метаболизма данного переходного металла (при угнетении активности ферментов синтеза гема);
д) после увеличенного выделения ионов данного металла из организма (при острых и хронических кровопотерях, после обильных месячных - полименорее, при геморрое, различных язвах в желудке, кишечнике, после повторных эпизодов кровохарканья).
Основные клинические признаки анемии: слабость, сердцебиение, утомляемость, рассеянность, бледность, одышка.
В зависимости от степени сохранения количества железа в организме выделяют Fe-дефицитные, Fe-достаточные, Fe-избыточные анемии. Около 98 – 99% всех случаев подобных заболеваний приходится на первый вариант. В основе других лежат нарушения использования железа в синтезе гема. Не включённые в это соединение ионы переходного металла начинают откладываться в виде гемосидерина (наследственные и приобретённые гемохроматозы ) в органах и тканях (печени, поджелудочной железе, миокарде, суставах, коже) с последующим угнетением их функций. Прослеживается следующая триада признаков: цирроз печени, сахарный диабет, бронзовая окраска кожи (бронзовый диабет). А так как параллельно развиваются симптомы анемии (из-за дефицита гема гемоглобина в эритроцитах), особенно опасно использование в качестве терапевтических средств препаратов железа.
Примером подобных анемий может служить метилмалоновая ацидурия , основой которой служит генетическое повреждение работы В12-содержащего фермента – метилмалонил-КоА-мутазы , ответственной за изомеризацию метилмалонил-Ко А в сукцинил-КоА – один из субстратов в генезе гема.
Патогенез болезни Хейлмейера сводится к тому, что блокирована функция гена, ответственного за синтез трансферрина. В его отсутствие не действует система освобождения железа в костном мозге, в связи с этим подавляется образование гема, развивается анемия. Недуг наследуется аутосомно-рецессивно.
Заболевания, в основе которых лежат повреждения в синтезе гема, названы порфириями . В зависимости от локализации нарушений различают эритропоэтические (повреждения в метаболизме порфиринов в костном мозге) и печёночные (похожие сдвиги в гепатоцитах) типы. Чаще всего это обусловлено генетически, реже носит приобретённый характер. В настоящее время зарегистрированы блоки всех ферментов – участников синтеза гема.
Порфирия (точнее её наследственная эритропоэтическая форма) впервые была описана Шульцем (1874) и Гюнтером (1911). Однако исторические хроники времён Средневековья сохранили описания семейств, у членов которых отмечались черты, свойственные тяжёлым формам этого страдания, проявляющиеся кожными, неврологическими и абдоминальными симптомами (клиникой острого живота, эпилептическими припадками, полиневритами, галлюцинациями, слепотой), а также аномально высоким выделением порфиринов с мочой или с калом. Некоторые признаки болезни – красный оттенок зубов и костей, своеобразный цвет кожи, изменённой волдырями, язвами и рубцами; ночной образ жизни, обусловленный фотодерматитом, спонтанное свечение некоторых тканей и выделений больного, прихоти вкуса, связанные с анемией – столь ярки и необычны, что вызывают в памяти описания облика и поведения мифических вурдалаков или вампиров.
Более редко встречаются приобретённые порфирии, причинами которых служат отравления солями тяжелых металлов, которые взаимодействуя с сульфгидрильными группами аминолевулинатсинтазы или феррохелатазы, подавляют их активность в генезе гема. В результате в эритроцитах накапливается протопорфирин, в плазме крови увеличивается содержание железа, оно откладывается в органах и тканях, провоцируя формирование гемосидероза.
Естественно, что патология синтеза глобина носит наследственный характер. Выделяют две основных формы нарушений: одиночные аминокислотные повреждения в структуре белка (гемоглобинозы ) и подавление выработки какой-либо полипептидной цепи глобина (талассемии ).
В настоящее время описано более 300 видов патологических гемоглобинов. Первые модифицированные гемопротеиды называли с помощью латинских букв (C, D, E, M, S), но когда число изменённых Hb превысило количество букв в алфавите, стали именовать по месту открытия (Kansas, Boston, San Yose, Hiroshima, Richmond и др.).
Неоднородный характер генетических повреждений (замена, вставка, сдвиг рамки, удлинение цепи и т.д.) приводит к различным последствиям (изменяется сродство к кислороду, снижается стабильность эритроцитов, что проявляется усиленным гемолизом, цианозом). Это определяется не только выраженностью сдвигов в нуклеотидной последовательности, но и природой сменившихся аминокислот. Если заменяются аналоги, например, глутамат на аспартат, то подобный вариант никак себя не проявляет. Практически здоровы и носители Hb San Jose, у которого в 7 положении бета-цепи глутамат заменён на глицин, что сказывается лишь на электрофоретической подвижности данного белка.
Если же строение мутированного участка меняется резко, то высока вероятность развития серьёзных клинических признаков. Особенно опасны повреждения, локализующиеся в контактных площадках (местах связывания отдельных субъединиц в тетрамеры) или в карманах, где располагается гем. В этих случаях нарушается комплексирование гетерогенного тетрамера, что сказывается на жизнеспособности эмбриона и увеличивает вероятность выкидыша. Примером может служить Hb Philly, в нём фенилаланин встает на место тирозина, который в нормальном белке образует водородную связь с другими субъединицами. После подобной мутации существование генетически измененного тетрамера становится невозможным – мицелла разваливается. Для Hb Boston характерно замещение гистидина в 58 положении альфа-цепи на тирозин. Гистидин же обычно образует координационную связь с железом гема, а тирозин окисляет ион в фенолят железа; получившийся метгемоглобин провоцирует гипоксию.
В гемоглобине Genowa из-за утери валина происходит смещение фрагмента, остаток глутамата оказывается внутри мицеллы, участок деформируется, что снижает сродство к кислороду, развивается цианоз.
Более благоприятные последствия возможны, если мутации сказываются на аминокислотах, создающих поверхность мицеллы. Классическим примером может служить Hb S, в 6 положении бета-цепи которого глутамат заменяется на валин, то есть кислое соединение сменяется гидрофобом. А так как повреждение находится на поверхности, то подобное изменение уменьшает заряд и растворимость гемоглобина, а отдельные его молекулы, сталкиваясь, склеиваются за счёт образования гидрофобных взаимодействий валинов разных мицелл. Подобная агрегация удлиняет нити гемопротеида, что ещё больше снижает растворимость. Это явление сказывается на форме эритроцитов: они принимают форму серпа (Sickle cell – серповидная клетка). Отсюда заболевание носит название серповидной анемии, или гемоглобиноза S . Повреждённая при этом мембрана эритроцита обладает меньшей устойчивостью, что провоцирует гемолиз, тромбозы. Для больных характерны гемолитические кризы с острым болевым синдромом, симптомы поражения печени, интенсивная желтуха, вероятно формирование камней в желчевыводящих путях. Частота присутствия подобного гемопротеида в США составляет 8-9% (у афро-американцев), а в некоторых регионах Греции достигает 40%.
Талассемии (thalassа – море) – наследственные заболевания, в основе которых, как отмечено выше, лежит блок синтеза целой цепи глобина. При этом в эритроидных клетках синтезируются мицеллы, часто представляющие собой гомогенные тетрамеры, например, состоящие только из бета- или гамма-цепей. Гемоглобин H, состоящий из 4 бета-субъединиц, способен лишь связывать кислород, а отдавать – нет. При угнетении синтеза альфа-цепей гомозиготный зародыш не жизнеспособен, происходит выкидыш на ранних сроках беременности. Ребенок с бета-талассемией (болезнью Cooly) (блоком генеза бета-цепи) рождается практически здоровым (ведь для роста и развития плода необходим гемоглобин, включающий альфа- и гамма-цепи). С каждым месяцем начинают проявляться патологические признаки, определяемые степенью гипоксии, усилением ПОЛ, повреждением мембран эритроцитов (тяжёлая гемолитическая анемия, сохранение высокого содержания HbF (до 20-30%), нарушение физического и психического развития, ребёнок отказывается от груди, лицо приобретает монголоидные черты – скулы выдаются вперёд, основание переносицы вдавливается, нос становится приплюснутым). Для более старшего возраста характерны гемолитические кризы, лихорадочное состояние, возможно развитие сердечной недостаточности.
Распространение этих заболеваний зависит от региона. Особенно часто они встречаются по берегам морей (Средиземного, Чёрного). В Закавказье регистрируется до 10% носителей таких генов.
ДИСГЕМОГЛОБИНЕМИИ
Относительно часто встречаются патологические состояния, в основе которых лежат нарушения баланса различных форм гемоглобина. В эритроцитах здорового взрослого человека уровень метгемоглобина не превышает 2% от общего содержания. Однако под влиянием различных оксидов азота, неорганических нитратов, органических нитросоединений (амилнитрита, нитробензола, нитрофенола, тринитротолуола, нитроанилина), аминопроизводных (гидроксиламина, фенилгидразина, аминофенолов, р-аминобензойной кислоты, анилина), хлоратов, хроматов, перманганатов, хинонов, пиридина, некоторых лекарственных средств (нитроглицерина, анестезина, фурадонина, барбитуратов, аспирина и др.), красок, обладающих окислительной способностью, - его концентрация резко возрастает (мет-гемоглобинемия ). В результате нарушается основная функция гемоглобина – блокируется перенос кислорода от лёгких к тканям и развивается гипоксия.
Все метгемоглобинообразователи, снижая осмотическую резистентность эритроцитов, ускоряют их гемолиз. При окислении Hb в метгемоглобин генерируются радикалы активного кислорода, которые могут принимать участие в процессах окислительного повреждения эритроцитов. Активируется ПОЛ, нарушается обмен липидов мембран красных кровяных телец, смещается баланс в системе ПОЛ – АОЗ. Основным симптомом служит цианоз; если содержание метгемоглобина превышает 30%, возникают слабость, головокружение, тахикардия, головные боли; при его накоплении до 50% развивается сердечно-сосудистая недостаточность. Риск отравления нитритами увеличивается при употреблении овощей, колбасных изделий, мясной тушенки, некачественной питьевой воды. Описаны случаи и наследственных метгемоглобинемий (у носителей Hb Boston) (см выше).
К группе кровяных ядов, образующих патологические пигменты, относится монооксид углерода (угарный газ). Проникая в организм, СО абсорбируется эритроцитами, вступает во взаимодействие с железом гемоглобина, образуя довольно стойкое соединение – карбоксигемоглобин , величины которого у некурящих не превышают 0,25% от общего количества основного белка эритроцитов. В крови курильщиков его цифры возрастают до 6–7%. При более высоком парциальном давлении угарного газа (карбоксигемоглобинемии ) тормозится оксигенация гемопротеида, развивается гипоксия. Кроме того СО обладает способностью вступать в контакты с другими гем-содержащими протеинами (миоглобином, цитохромами, пероксидазой, каталазой), нарушая их функции.
Нb является хромопротеидом и относится к подгруппе неэнзимных (неферментных) хромопротеидов. Гемоглобин состоит из белковой части – глобин и небелковой части – гем. Нb состоит из 4 субъединиц, каждая из них состоит из гема, который соединен с глобином (состоит из 2х альфа и 2х бета цепей). Глобин синтезируется из а/к на рибосомах. Связь гема и глобина. Железо имеет валентность +2, имеет 6 координационных связей, 2 из них идут к атомам азота пиррольных колец, 5ая к азоту имидозольного кольца гистидина. 6ая соединяется с кислородом и образуется оксигемоглобин, который отдает кислород и образуется связь с имидозольным кольцом гистидина. Часть а/к вблизи окружения гема называются инвариантными - они не изменяются, замена а/к невозможна, если этого не происходит развиваются аномалии.
Синтез гема. В 1948 году Давид Ротенберг и Паул Фишер изучали синтез гема, они выделили основные ферменты, которые участвуют в синтезе гема, их место расположение (костный мозг, печень, почки, слизистая кишечника).
Исходные продукты синтеза гема – сукцинилКоА, глицин. В начале синтез происходит в митохондриях и под действием фермента синтетазы дельта-аминолевуленовой кислоты кофермент - В 1 , В 6 , липолевая кислота, и образуется альфа-амино-бета-кетоадипиновая кислота , затем дельта-аминолевуленовая кислота, она из митохондрий выходит в цитоплазму клетки и там происходит конденсация 2х молекул дельта-аминолевуленовой кислоты под действием дегидротазы дельта-аминолевуленовой кислоты и образуется одно циклическое соединение – порфобилиноген .
Далее происходит конденсация четырех молекул порфобилиногена по принципу «голова к хвосту», под действием уропорфириногена-1-синтетазы и уропорфириногена-3-косинтазы образуется уропорфириноген 3 . Затем уропорфириноген 3 под действием декарбоксилазы превращается в копропорфириноген 3 , который возвращается в митохондрии и все оставшиеся реакции происходят там. Из копропорфириногена 3 под действием копропорфириногеноксидазы образуется пропорфириноген 9 . Далее происходит восстановление пропорфириногена 9 в протопорфирин 9 и внедряется железо (гемоксидаза), в результате чего образуется гем .
Регуляция синтеза гема происходит по принципу обратной связи, т.е. гем ингибирует первый фермент синтеза (синтетазу дельта-аминолевуленовой кислоты), а также может ингибироваться и второй фермент (дегидротаза дельта-аминолевуленовой кислоты). Если отмечается снижение концентрации глобина в клетке, то происходит самопроизвольное окисление протопорфирина 9 в пропорфериноген 9, т.о. железо не внедряется и накапливается в клетке, концентрация железа увеличивается и происходит активация процесса синтеза глобина.
Обмен железа. В организме железо находится в 2х видах – клеточное железо и внеклеточное железо. Клеточное железо – входит в состав ферментных гемопротеидов (гемоглобин, миоглобин). Внеклеточное железо – это белки, которые связывают железо и транспортируют его (трансферин, лактоферин). Железо в организме совершает постоянный кругооборот. При распаде клеточных структур железо освобождается и 9/10 используется повторно, а 1/10 выводится из организма. Замена железа происходит с пищей, с продуктами содержащими железо (мясо, печень, почки, салат, сухофрукты, абрикос, укроп). 25 мг железа в сутки поступает в желудок, где железо высвобождается и только 1 мг подвергается всасыванию с помощью аскорбиновой кислоты в желудке, основная масса железа всасывается в 12перстной кишке. Способствуют всасыванию - белки, продукты содержащие аскорбиновую кислоту, чай и кофе ингибирует этот процесс; алкоголь улучшает всасывание железа.
Железо поступает в кровь, соединяется с трансферрином, который относится к бета-глобулиновой фракции, и в результате образуется комплекс и железо транспортируется к органам депо – печень, костный мозг, селезенка, плацента. Т.О. трансферин (15 типов – С) транспортирует железо в депо, где оно высвобождается и поступает в клетку.
Железо поступает в клетку и откладывается в форме ферритина – это не токсичное, хорошо растворимое в воде соединение, одна молекула феритина может соединять до 4,5 тысяч атомов железа. В феритине Fe 3+ .
Гемосидерин содержит гранулы железа – это белок, он является токсичным, т.к. содержит очень много железа и т.к. в организме человека нет путей экскреции железа из клетки развивается гемосидероз . Ему подвергается печень вследствие осложнения таких заболеваний, как гемолитическая и апластическая анемия. Лечение – переливание крови.
36. Производные моносахаридов – фосфорные эфиры, уроновые кислоты, аминосахара. Фосфорные эфиры: 1) глюкозо6фосфат – активная форма глюкозы, с нее начинается превращения углеводов. Глюкоза + АТФ под действием гексокиназы превращается в глюкозо6фосфат, глюкозо1фосфат. Глю6ф идет на синтез гликогена. При распаде гликогена образуется глюкозо1фосфат и из нее глкозо6фосфат. Глюкозо6фосфат участвует в гликолизе, в результате чего образуется ПВК. С глюкозо6фосфата начинается ПФЦ, в результате чего образуется рубозо5фосфат. 2) Рибозо5фосфат – образуется в пирофосфатном цикле, входит в структуру мононуклеотидов – НАД, ФАД, АТФ, ДНК, РНК. Рибозо5фосфат + АТФ образуется фосфорибозилпирофосфат, который идет на синтез пуриновых азотистых оснований. Уроновая кислоита – глюкуроновая кислота, в 6 положении СООН группа. Аминосахар – глюкоозамин, фруктозамин, галактозамин. Уроновые кислоты и аминосахара являются структурными компонентами ГАГ – высокомолекулярные соединения, мономером является дисахаридная единица, которая представлена уроновой кислотой, которая соединена альфа-1,3 гликозидной связью с аминосахаром.
37. Гомополисахариды. К ним относятся крахмал и гликоген . Общая формула [С 6 Н 10 О 5 ] n . Гликоген – главный резервный полисахарид, построенный из остатков альфа-D-глюкозы, запасается в тканях печени и мышцах. Представляет собой амилозную цепь, в которых остатки глюкозы связаны альфа-1,4-гликозидной связью. Цепь амилопектина имеет ветвления. В точках ветвления имеются альфа-1,6-гликозидные связи. Чем больше точек ветвления тем лучше растворяется гликоген. В ЖКТ гликоген под действием амилолитических ферментов, а в тканях фосфорилазы распадается на декстрины. Они под действием альфа-амилазы в 12-перстной кишке распадаются на олигосахариды, в толстом кишечнике под действием специфических олигосахаридаз расщепляются до мальтодекстринов, лактоза под действием бета-галактозидазы распадается на глюкозу и галактозу. Лактоза à (бета-галактозидаза) глюкоза + галактоза, сахарозаà (сахараза) глюкоза + фруктоза, мальтоза à (мальтаза) 2 глюкозы.
38. Гетерополисахариды – ГАГ всегда связаны с белком. В их состав входят остатки мономера либо гликозамина, либо галактозамина, а также D-глюкуроновая или L-идуроновая кислоты.
ГАГ – высокомолекулярные соединения, мономером является дисахаридная единица, которая представлена уроновой кислотой, которая соединена альфа-1,3 гликозидной связью с аминосахаром.
Различают 7 классов ГАГ : 1) гиалуроновая кислота – распространена в почках, стекловидном теле, синавиальной жидкости, пупочном канатике, смазка в суставах, барьер против проникновения микроорганизмов; с возрастом количество уменьшается; 2, 3) хондроэтин4сульфат и хондроэтин6сульфаты - состоят из уроновых кислот, соединенных с галактозамином; они находятся в костной ткани, с возрастом количество уменьшается; 4) дерматансульфаты – состоят из итуроновой кислоты и аминосахара ацетилированного и сульфированного; 5) керотансульфаты – не содержат уроновых кислот, в состав входит Д-галактоза с ацетилированным и сульфированным сахаром, сиаловые кислоты, обуславливают прозрачность роговицы; 6) гепарин – находятся на поверхности многих клеток, в тучных клетках внутренний элемент, содержит несколько остатков серной кислоты; выполняет роль антикоагулянта в комплексе с липопротеидами плазмы, соединяются с липопротеинлипазой, становится активнои и расщепляет липиды в составе хилоникронов; 7) гепарансульфаты – по структуре похож на гепарин, но содержит меньше сульфатных групп, синтезируется при участии гликозилтрансфераз – переносят ост Углев с активных форм. Каждый раз увеличивается на 1ну молекулу углевода.
39. Переваривание и всасывание углеводов в ЖКТ на примере гликогена. Судьба всосавшихся моносахаридов. В ЖКТ гликоген под действием амилолитических ферментов, а в тканях фосфорилазы распадается на декстрины. Они под действием альфа-амилазы в 12-перстной кишке распадаются на олигосахариды, в толстом кишечнике под действием специфических олигосахаридаз расщепляются до мальтодекстринов, лактоза под действием бета-галактозидазы распадается на глюкозу и галактозу. Лактоза à (бета-галактозидаза) глюкоза + галактоза, сахарозаà (сахараза) глюкоза + фруктоза, мальтоза à (мальтаза) 2 глюкозы, т.о. образуется смесь моносахаридов. Активная форма глюкозы – глюкоза6фосфат идет на : 1) синтез гликогена 2) происходит прямое окисление глюкозы в ПФЦ, в итоге образуется рибоза5фосфат + НАДФН 3) гликолиз до 2 ПВК (8 АТФ): а) в анаэробных условиях образуется 2 молекулы молочной кислоты и 2 АТФ б) аэробные условия – окислительное декарбоксилирование ПВК до 2х АцКоА, ЦТК, в итоге образуется СО 2 , Н 2 О и 24 АТФ, т.о. на одну молекулу глюкозы приходится 38 АТФ. Возрастные особенности : 1) основной углевод пищи – лактоза 2) небольшая активность альфа-амилазы 3) низкая амилолитическая активность панкреатического сока 4) высокая активность лактазы 5) в ЖКТ наблюдается брожение углеводов.
39 а) Синтез и распад гликогена, регуляция активности фосфорилазы и гликогенсинтетазы. Синтез гликогена. Глюкоза под действием гексокиназы в глю6ф, под действием фосфоглюкомутазы в глю1ф. Глюкоза1фосфат +УТФ ßà УДФ-глюкоза + пирофосфат. Для синтеза гликогена необходима затравка (С 6 Н 10 О 5) n = или > 4 + УДФ-глюкоза под действием гликогенсинтетазы до (С 6 Н 10 О 5) n + 1 + УДФ. Активность гликогенсинтетазы регулируется гормонами: инсулином, глюкогоном, адреналином. Регуляция активности гликогенсинтетазы происходит путем ковалентной модификации (фосфорилирование/дефосфорилирование). Инсулин активирует гликогенсинтетазу, уровень глюкозы в крови снижается. Адреналин ингибирует гликогенсинтетазу, уровень глюкозы в крови увеличивается. Синтез гликогена происходит в печени, в лимфе, лейкоцитах. Синтез амилопектина происходит под действием гликозилтрансферазы. Она берет участок линейной цепи амилазы, переносит его с образованием ветвления. Распад гликогена – фосфоролиз под действием фосфорилазы. (С 6 Н 10 О 5) n + Н 3 РО 4 под действием фосфорилазы образуется (С 6 Н 10 О 5) n –1 + глюкоза1фосфат, которая под действием фосфоглюкомутазы в глюкоза6фосфат и под действием глюкоза6фосфатазы в глюкозу. Фосфорилаза активна в фосфорилированной форме (а- актавная форма – 4 субъединицы; В – неактивная форма – 2 субъединицы). 2фосфорилаза-В + 4АТФ под действием киназафосфорилаза образуется фосфорилаза-А + 4АДФ Адреналин активирует фосфорилазу путем присоединения Н 3 РО 4 , а инсулин оказывает противоположное действие
40. Анаэробный распад глюкозы – гликолиз это сложный ферментативный процесс превращения глюкозы до молочной кислоты без потребления кислорода. Гликолиз протекает в гиалоплазме клетки. Суммарное уравнение: С 6 Н 12 О 6 + 2АДФ + 2Фн à 2 CH 3 CH(OH)COOH + 2АТФ + 2Н 2 О.
41. Роль анаэробного и аэробного распада глюкозы в мышцах. Судьба молочной кислоты. Глюкоза вступает в процесс гликолиза и в результате образуется 2 ПВК (высвобождается 8 АТФ). Далее ПВК в анаэробных условиях превращается в 2 МК и 2 АТФ. В аэробны условиях происходит окислительное декарбоксилирование ПВК до 2 АцКоА (6 АТФ), который запускает ЦТК, в результате чего образуется СО 2 , Н 2 О и 24 АТФ. Судьба молочной кислоты – цикл кори – она образуется в мышцах, эритроцитах и в сетчатке глаза. Молочная кислота является тупиком метаболизма. Если молочной кислоты образуется много – это лактатный ацидоз. Цикл Кори – это соотношение содержания глюкозы и молочной кислоты в различных органах и тканях. Глюкоза из печени поступает в кровь, затем в мышцы, где синтезируется гликоген. Потом он распадается, образуется глюкоза, которая превращается в молочную кислоту. 4/5 молочной кислоты идут в кровь, в печень, превращается в ПВК, который участвует в глюконеогенезе в печени, в результате чего образуется глюкоза и все начинается сначала. Одна молекула глюкозы дает 6 АТФ – процесс самообслуживания. 1/5 молочной кислоты превращается в ПВК, АцКоА, ЦТК, СО 2 , Н 2 О, 12 АТФ.
42. Схема аэробного окисления углеводов, образование ПВК, челночные механизмы транспорта водорода. Три этапа аэробного распада углеводов: 1) гликолиз до ПВК, при этом образуется 8 АТФ 2) окислительное декарбоксилирование ПВК, при этом образуется 6 АТФ 3) АцКоА запускает ЦТК, в итоге образуется 24 АТФ, т.о. на одну молекулу глюкозы приходится 38 молекул АТФ.
Митохондриальная мембрана не проницаема для Н, он транспортируется через челночные механизмы – глицеролфосфатный челночный механизм, Маолат-аспартатная челночная система.
43. Окислительное декарбоксилирование ПВК, связь с дых цепью. В реакции окислительного декарбоксилирования ПВК образуется 2 АцКоА, 2 СО 2 и 2 НАДН, который является источником Н для дыхательной цепи, в результате чего образуется 2 воды и 6 АТФ. Реакцию катализирует мультиферментный комплекс, который включает 5 кофакторов и 3 фермента. Кофакторы: тиаминдифосфат, липоевая кислота, НS-КоА, ФАД, НАД. Ферменты: пируватдегидрогеназа декарбоксилирующая, липоацетилтрансфераза, липоамиддегидрогеназа.
44. ЦТК, связь с дых цепью. Цитратный цикл (цикл лимонной кислоты, цикл трикарбоновых кислот, цикл Кребса) открыт Кребсом в 1937 году. 1) Конденсация АцКоА и оксалоацетата, образуется цитрат. 2) превращение цитрата в изоцитрат через цис-аконитовую кислоту. 3) прямое декарбоксилирование изоцитрата, НАДН – источник Н, проступает в дых цепь à 3АТФ + Н 2 О. 4) окислительное декарбоксилирование а-кетоглутората, сложный а-кетоглуторатдегидрогеназный комплекс, включающий 3 фермента и 5 кофакторов (ТДФ, НSКоА, НАД, ФАД, липоевая кислота). НАДН (3АТФ+вода). 5) реакция субстратного фосфорилирования сукцинилКоА, ГТФ (1АТФ). 6) реакция окисления сукцината в фумарат, образуется ФАДН 2 (2АТФ и вода). 7) реакция гидратации фумарата с образованием малата. 8) Окисление малата путем дегидрирования, образуется оксалоацетат и НАДН (3АТФ и вода). Суммарное уравнение: АцКоА + 2H 2 O + Фн + ГДФ à 3НАДН + ФАДН 2 + ГТФ + НSКоА.
45. Строение коэнзима А, участие в обмене веществ. HS-КоА входит в мультиферментный комплекс окислительного декарбоксилирования ПВК. Участвует в образовании активных форм жирных кислот (бета-окисление). Строение – пантотеновая кислота, тиоэтанол амин, АМФ, в третьем положении дополнительный остаток фосфорной кислоты. Очень важен АцКоА – это промежуточный продукт окисления белков, жиров, углеводов. Образуется при окислительном декарбоксилировании ПВК, он запускает ЦТК. Из а-кетоглутората в ЦТК в процессе окислительного декарбоксилирования образуется сукцинилКоА, который идет на синтез гема.
46. Пентозофосфатный путь окисления глюкозы. ПФЦ: 1) окислительная стадия 2) неокислительная стадия: а) изомеризация пентоз б) структурная перестройка сахаров . Окислительная ветвь: 6 глюкоза6фосфат + НАДФ под действием глюкоза6фосфатдегидрогеназы образуется (6 НАДФН) и 6 глюнолактон + 6 Н 2 О под действием лактоназы образуется 6 фосфоглюконовая кислота под действием 6фосфоглюконатдегидрогеназы (декарбоксилирующая) образуется 6 СО 2 и 6 рибулозо5фосфат. Дефицит глюкозо6фосфатдегидрогеназы приводит к нарушению целостности мембран эритроцитов, их гемолиз – наследственная гемолитическая анемия 2) а) 6 Рибулозо5фосфат идет на образование 4 ксилулоза5фосфат и 2 рибоза5фосфат (структура мононуклеотидов - ДНК, РНК, АТФ). б) Катализирует ферменты транскетолаза – переносит 2ой С фрагмент на альдозу и трансальдолаза – переносит С фрагмент на альдозу и образуются углеводы С 3 , С 4 , С 6 , С 7 . Значение ПФЦ: Является источником пентоз 2) является источником углеводов с различным числом углеродных атомов 3) является источником НАДФН, который не транспортирует Н в дых цепь, а используется в реакциях восстановительного биосинтеза (синтез жирных кислот, холестерина, стероидных гормонов) 4) является местом переключения на гликолиз – образуются продукты, сходные с промежуточными продуктами гликолиза. 5) является фондом возвращения пентоз и гексоз, локализуется в лактирующей железе, в коре надпочечников, печени, жировой ткани, эритроцитах.
47. Роль печени в обмене углеводов. В печени происходит синтез гликогена, глюконеогенез, ПФЦ. Печеночный гликоген участвует в поддержании уровня глюкозы в крови, а гликоген мышц играет энергетическую роль. Глюкоза6фосфат идет на синтез гликогена.
48. Биосинтез глюкозы – глюконеогенез. Цикл кори – это соотношение содержания глюкозы и молочной кислоты в различных органах и тканях. Глюкоза из печени поступает в кровь, затем в мышцы, где синтезируется гликоген. Потом он распадается, образуется глюкоза, которая превращается в молочную кислоту. 4/5 молочной кислоты идут в кровь, в печень, превращается в ПВК, который участвует в глюконеогенезе в печени, в результате чего образуется глюкоза и все начинается сначала. Одна молекула глюкозы дает 6 АТФ – процесс самообслуживания. 1/5 молочной кислоты превращается в ПВК, АцКоА, ЦТК, СО 2 , Н 2 О, 12 АТФ. Глюконеогенез – процесс образования глюкозы из продуктов неуглеводного происхождения из молочной кислоты, идет путем сочетания прямых (обратимых) реакций и идущих в обход (необратимых) реакций (ГК, ФФК, ПК).
49. Регуляция концентрации глюкозы в крови, пути поступления и расходования глюкозы, гипо- и гипергликемия. Уровень глюкозы в крови регулирует ряд гормонов. Инсулин понижает уровень сахара в крови, а все остальные повышают его – адреналин, глюкогон, глюкокортикоиды, соматотропный гормон. Глюкоза в организм человека поступает с пищей и образуется в результате протекания следующих процессов: распад гликогена, глюконеогенез. Глюкоза расходуется на : 1) синтез гликогена 2) ПФЦ (рибоза5фосфат + НАДФН) 3) гликолиз, в результате образуется 2 ПВК (высвобождается 8 АТФ). Далее ПВК в анаэробных условиях превращается в 2 МК и 2 АТФ. В аэробны условиях происходит окислительное декарбоксилирование ПВК до 2 АцКоА (6 АТФ), который запускает ЦТК, в результате чего образуется СО 2 , Н 2 О и 24 АТФ. Кортизол угнетает синтез белков в тканях и не использованные на синтез а/к идут на глюконеогенез, а в печени усиливается биосинтез ключевого фермента глюконеогенеза пируваткарбоксилазы. Возрастные показатели уровня сахара в крови. Норма взрослого человека – 3,5-5,5 ммоль/л, если больше 11 ммоль/л, то сахар появляется в моче – это пороговое вещество. Если меньше 3,3 ммоль/л – гипогликемия, больше 6 ммоль/л – гипергликемия. Гипергликемия – причины: физиологическая гипергликемия – алиментарная, эмоциональная; при сахарном диабете; при гипертиреозе, адренокортицизме, гиперпитуитаризме. Гипогликемия – причины: длительное голодание; нарушение всасывания (заболевания ЖКТ), хронические заболевания печени (нарушение синтеза гликогена); нарушение секреции контринсулярных гормонов – гипопитуитаризм, хроническая недостаточность коры надпочечников; гипотиреоз; заболевания ЦНС (инсульты); передозировка инсулина и пероральных диабетических средств; нарушение режима питания у больных с сахарным диабетом; заболевания поджелудочной железы (инсулинома).
50. Сахарный диабет. При недостаточности содержания инсулина возникает сахарный диабет: повышается концентрация глюкозы в крови, появляется глюкоза в моче и уменьшается содержание гликогена в печени. При введении инсулина больным диабетом происходит коррекция метаболических сдвигов. Инсулин контролирует эти процессы на генетическом уровне как индуктор синтеза ключевых ферментов гликолиза: гексокиназы, фосфофруктокиназы, пируваткиназы. Инсулин также индуцирует синтез гликогенсинтетазы. Одновременно инсулин действует как репрессор синтеза ключевых ферментов глюконеогенеза. Инсулин синтезируется в поджелудочной железе в виде препроинсулина, состоит из альфа цепи – 20 а/к и бета цепи – 31 а/к. Рецепторы инсулина имеют сложное строение. Состоят из 2х альфа субъединиц, которые не проникают через клеточную мембрану и 2х бета субъединиц, которые находятся в цитозоле. При сахарном диабете может нарушаться передача трансмембранного сигнала, и в этом случае инсулин не помогает. Повышение сахара в крови в течении 2-3х минут вызывает секрецию инсулина, 40мин-1час пока не станет содержание сахара в крои в норме.Причины развития сахарного диабета с биохимической позиции : 1) повышение активности тканевого фермента инсулиназы - происходит восстановление или окисление дисульфидных мостиков, инсулин теряет свою активность 2) замена ряда а/к в полипептидных цепях инсулина; если заменить фенилаланин на лейцин с С-конца бета цепи, происходит потеря гормональной активности в 10 раз 3) дефект рецепторов инсулина – нарушается связь инсулина с рецепторами или связь происходит, но передача с альфа на бета субъединицы не происходит 4) нарушено превращение проинсулина в инсулин – нарушение отщепления С пептида. Биохимические нарушения при сахарном диабете: первый симптом - манифестный симптом – нарушается транспорт глюкозы через клеточную мембрану, глюкоза не транспортируется из крови в клетки, это приводит к превышению сахара в крови – гипергликемия. Мало инсулина – это приводит к повышению синтеза контринсулярных гормонов и повышение синтеза кортизола – усиливаются процессы глюконеогенеза – наблюдается много сахара в крови. Норма сахара в крови – 3,3-5,5 ммоль/л, порог почечной проницаемости для глюкозы – 11 ммоль/л, при превышении порога сахар обнаруживается в моче – глюкозурия, это приводит к повышению осмоляльности, наблюдается приток жидкости из тканей – полиурия, появляется полидипсия – глубокое нарушение. Полиурия – с мочой выводится большое количество ионов Na, K, Ca, фосфатов, что вызывает увеличение концентрации контринсулярных гормонов. В результате этого происходит потеря ионов – изменяется буферная емкость крови, снижается концентрация 2,3дифосфоглицератов, это приводит к нарушению отдачи кислорода к тканям (гипоксия тканей).
51 и 52. Нарушение углеводного обмена. Наследственные заболевания, которые характеризуются нарушением активности ферментов принимающих участие в синтезе и распаде гликогена и в процессах переваривания. Например – непереносимость молока у ребенка может быть связана с дефицитом фермента лактазы, наблюдается вздутие живота. Нарушение синтеза гликогена – если нарушена активность ферментов, участвующих в распаде гликогена, то это приводит к болезням накопления гликогена – гликогенные заболевания – всего их 11 типов (мышечная, печеночная, сердечная и т.д.). При нарушении синтеза гликогена наблюдается отсутствие гликогена в печени – агликогеноз – нарушение активности ферментов синтеза; истощенность.
Тема 3 (вопрос 4 и 5).
Гем состоит из иона двухвалентного железа и порфирина. В основе структуры порфиринов находится порфин. Порфин представляет собой четыре пиррольных кольца, связанных между собой метеновыми мостиками. С наибольшей скоростью гем синтезируется в костном мозге (для синтеза гемоглобина ретикулоцитами) и в печени (для образования цитохрома Р-450).
Синтез гема происходит в несколько стадий:
1. На первой стадии в митохондриях сукцинил-КоА взаимодействует с глицином с образованием δ-аминолевулиновой кислоты. Эту реакцию катализирует специфический пиридоксальзависимый фермент δ-аминолевулинатсинтаза. Фермент активируется стероидами и ингибируется по типу обратной связи конечным продуктом - гемом. Продукт реакции из матрикса митохондрий переходит в цитозоль.
2. На второй стадии, в цитозоле, происходит конденсация 2-х молекул
δ-аминолевулиновой кислоты с образованием порфобилиногена. Фермент - порфобилиногенсинтаза - ингибируется конечным продуктом.
3. Из 4-х молекул порфобилиногена синтезируется протопорфирин IX, являющийся предшественником гема.
4. Протопорфирин IX присоединяет молекулу Fe при участии феррохелатазы (гемсинтаза) и образуется гем. Источником железа в этой реакции является белок ферритин, который депонирует железо.
Механизм регуляции синтеза тема в неэритроидных клетках имеет определенные отличия. Так, в клетках печени, где синтез гема происходит на высоком уровне, гем является отрицательным регулятором синтеза δ-аминолевулинатсинтазы по механизму репрессии-депрессии в процессе транскрипции. Главный регуляторный эффект гема состоит в том, что синтез фермента значительно ускоряется в отсутствии гема и замедляется в его присутствии.
Синтез белковой части гемоглобина происходит на рибосомах . Цепи α и β глобина синтезируются на полисомах, образованных, как правило, пятью рибосомами. Цепь α освобождается первой, присоединяется к β-цепи, еще связанной с рибосомой и отделяет ее, образуя димер αβ. Два димера соединяются в молекулу гемоглобина α 2 β 2 .
Соединение гема с глобином может происходить или в процессе синтеза полипептидных цепей, или после окончания синтеза глобина. Синтез полипептидных цепей происходит только в присутствии гема. При низкой концентрации гема синтез глобина замедляется. Отсюда следует, что синтез гема и глобина происходит координировано и ни один из этих компонентов не образуется в избыточном или недостаточном количестве.
Катаболизм гемоглобина
Эритроциты имеют короткое время жизни (примерно 120 дней). При физиологических условиях в организме взрослого человека разрушается около 1 - 2×10 11 эритроцитов в сутки. Их катаболизм происходит, главным образом, в ретикулоэндотелиальных клетках селезёнки (РЭС), лимфатических узлов, костного мозга и печени. При распаде гемоглобина образуется билирубин. Билирубин является основным желчным пигментом у человека. При распаде 1 г гемоглобина образуется 35 мг билирубина, а в сутки у взрослого человека – примерно 250-350 мг. Дальнейший метаболизм билирубина происходит в печени.
Билирубин, образованный в клетках РЭС селезёнки и костного мозга, называется свободным (неконьюгированным) или непрямым , поскольку вследствие плохой растворимости в воде он легко адсорбируется на белках плазмы крови (альбуминах) и для его определения в крови необходимо предварительное осаждение белков спиртом. После этого билирубин определяют реакцией с диазореактивом Эрлиха. Свободный (непрямой) билирубин не проходит через почечный барьер и в мочу не попадает.
Каждая молекула альбумина связывает 2 (или 3) молекулы билирубина. При низком содержании альбумина в крови, а также при вытеснении билирубина из центров связывания на поверхности альбумина высокими концентрациями жирных кислот, лекарственных веществ (например, сульфаниламиды) увеличивается количество билирубина, не связанного с альбуминами. Он может проникать в клетки мозга и повреждать их.
Комплекс альбумин-билирубин с током крови попадает в печень, где происходит его превращение в прямой
билирубин путем коньюгации с глюкуроновой кислотой. Реакцию катализирует УДФ-глюкуронилтрансфераза
. Образующийся билирубиндиглюкуронид получил название прямого
(коньюгированного
) билирубина или связанного
. Он растворим в воде и дает прямую реакцию с диазореактивом Эрлиха.
Прямой билирубин – это нормальный компонент желчи, попадающий в кровь в незначительном количестве. Он может проходить через почечный барьер, но в крови в норме его мало, поэтому в моче обычными лабораторными методами он не определяется.
Вместе с желчью прямой билирубин выводится в тонкий кишечник. В кишечнике билирубинглюкурониды гидролизуются специфическими бактериальными ферментами β-глюкуронидазами. Освободившийся билирубин под действием кишечной микрофлоры восстанавливается с образованием сначала мезобилирубина
, а затем мезобилиногена
(уробилиногена
). Небольшая часть уробилиногенов, всасываясь в тонком кишечнике и верхнем отделе толстого, через систему воротной вены попадает в печень, где практически полностью разрушается до дипиррольных соединений. Уробилиноген при этом в общий кровоток не поступает и в моче не определяется.
Основная часть уробилиногена поступает в толстый кишечник, где под влиянием микрофлоры подвергается дальнейшему восстановлению с образованием стеркобилиногена . Образовавшийся стеркобилиноген почти полностью выделяется с калом. На воздухе он окисляется и превращается в стеркобилин , являющийся одним из пигментов кала. Небольшая часть стеркобилиногена попадает путем всасывания через слизистую толстого кишечника в систему нижней полой вены (через геморроидальные вены), доставляется в почки и выводится с мочой (4 мг/сутки).
Гем является простетической группой многих белков: гемоглобина, миоглобина, цитохромов митохондриальной ЦПЭ, цитохрома Р 450 , участвующего в микросомальном окислении. Ферменты каталаза, пероксидаза, цитохромоксидаза содержат гем в качестве кофермента. Синтез гема протекает в митохондриях эритробластов. Синтез цепей глобина осуществляется на полирибосомах и контролируется генами 11-й и 16-й хромосом.
Общая схема синтеза гемоглобина у человека представлена на рисунке:
Первая реакция синтеза гема - образование 5-аминолевулиновой кислоты из глицина и сукцинил-КоА идёт в матриксе митохондрий, где в ЦТК образуется один из субстратов этой реакции - сукцинил-КоА. Эту реакцию катализирует пиридоксальзависимый фермент аминолевулинатсинтаза.
Из митохондрий 5-аминолевулиновая кислота поступает в цитоплазму. В цитоплазме проходят промежуточные этапы синтеза гема: соединение 2-x молекул 5-аминолевулиновой кислоты в молекулу порфобилиногена.
Под действием порфобилиногендезоминазы 4 молекулы порфобилиногена конденсируются с образованием гидроксиметилбилана:
где радикалы А – ацетил, а П – протонил. Далее ферменты изомераза и дегидратаза образуют замкнутый цикл из четырех пиррольных колец с радикалами А и П, связанных между собой метиленовыми группами с образованием уропорфириногена III, который после последовательных ферментативных превращений образует нужный протопорфирин IX, соединяющийся с Fe и образует гем.
Регуляция синтеза гема и гемоглобина
Гем по принципу отрицательной обратной связи ингибирует аминолевулинатсинтазу и аминолевулинатдегидратазу и является индуктором трансляции α- и β-цепей гемоглобина. Последовательность нуклеотидов, образующая шпилечную петлю, которая называется железочувствительным элементом (от англ. iron-responsive element, IRЕ).
При высоких концентрациях железа в клетках оно образует комплекс с остатками цистеина регуляторного железосвязывающего белка. Взаимодействие железа с регуляторным железосвязывающим белком вызывает снижение сродства этого белка к IRE-элементу мРНК, кодирующей аминолевулинатсинтазу, и продолжение трансляции. При низких концентрациях железа железосвязывающий белок присоединяется к железо-чувствительному элементу, находящемуся на 5"-нетранслируемом конце мРНК, и трансляция аминолевулинатсинтазы тормозится.
Аминолевулинатдегидратаза также аллостерически ингибируется гемом, но так как активность этого фермента почти в 80 раз превышает активность аминолевулинатсинтазы, то это не имеет большого физиологического значения.
Дефицит пиридоксальфосфата и лекарственные препараты, которые являются его структурными аналогами, снижают активность аминолевулинатсинтазы.
Нарушения биосинтеза гема. Порфирии
Наследственные порфирии обусловлены генетическими дефектами ферментов, участвующих в синтезе гема, за исключением аминолевулинатсинтазы. При этих заболеваниях отмечают снижение образования гема. Поскольку гем - аллостерический ингибитор аминолевулинатсинтазы, то активность этого фермента повышается, и это приводит к накоплению промежуточных продуктов синтеза гема - аминолевулиновой кислоты и порфириногенов (уропорфирогена I, выделяющегося в больших количествах с мочой, т.к. он не дает нужного протопорфирина IX, нужного для синтеза гема).
При тяжёлых формах порфирии наблюдают нейропсихические расстройства, нарушения функций РЭС, повреждения кожи. Порфириногены не окрашены и не флуоресцируют, но на свету они легко превращаются в порфирины. В этом случае моча окрашена в красный цвет. Последние проявляют интенсивную красную флуоресценцию в ультрафиолетовых лучах. В коже на солнце в результате взаимодействия с порфиринами кислород переходит в синглетное состояние. Синглетный кислород вызывает ускорение ПОЛ клеточных мембран и разрушение клеток, поэтому порфирии часто сопровождаются фотосенсибилизацией и изъязвлением открытых участков кожи. Нейропсихические расстройства при порфириях связаны с тем, что аминолевулинат и порфириногены являются нейротоксинами. Такие больные на фоне анемии, испытывают неосознанную потребность в свежей крови.
Иногда при лёгких формах наследственных порфирии заболевание может протекать бессимптомно, но приём лекарств, являющихся индукторами синтеза аминолевулинатсинтазы, может вызвать обострение болезни. Индукторами синтеза аминолевулинатсинтазы являются такие известные лекарства, как сульфаниламиды, барбитураты, диклофенак, вольтарен, стероиды, гестагены. В некоторых случаях симптомы болезни не проявляются до периода полового созревания, когда повышение образования β-стероидов вызывает индукцию синтеза аминолевулинатсинтазы. Порфирии наблюдают и при отравлениях солями свинца, так как свинец ингибирует аминолевулинатдегидратазу и феррохелатазу. Некоторые галогенсодержащие гербициды и инсектициды являются индукторами синтеза аминолевулинатсинтазы, поэтому попадание их в организм сопровождается симптомами порфирии.
При изучении статической биохимии были рассмотрены виды гемоглобина, гемоглобинозы и значение 2,3-дифосфоглицерата. (Образование токсичных форм кислорода и роль пентозного цикла распада глюкозы, обеспечивающего целостность эритроцита см. в темах «Биологическое окисление» и «Анаэробное окисление глюкозы».)
Выше указывалось, что регуляторную функцию биосинтеза гема выполняет железо и его особенности обмена.
Железодефицитные анемии. Наиболее частая причина дефицита в организме железа - это кровопотеря, в результате которой поступление железа в организм с пищей становится низким относительно уровня его утилизации при образовании эритроцитов.
В частности к железодефицитным анемиям могут приводить: кровоизлияния из сосудов, поврежденных при образовании пептических язв желудка и двенадцатиперстной кишки, менструальная кровопотеря. Иногда у новорожденных и детей утилизация железа для эритропоэза преобладает над его поступлением в организм, что без какой-либо кровопотери вызывает железодефицитную анемию.
Анемии вследствие хронических воспалительных процессов. У больных с длительно текущими (более одного месяца) заболеваниями, патогенез которых во многом составляет хроническое воспаление, обычно развивается легко или умеренно выраженная анемия. При этом тяжесть анемии находится в прямой связи с продолжительностью и выраженностью воспалительного процесса. Болезни, которые наиболее часто приводят к анемии такого происхождения, - это подострый бактериальный эндокардит, остеомиелит, абсцесс легкого, туберкулез и пиелонефрит. При аутоиммунных болезнях на поверхности клеток пораженных ткани, органа образуются иммунные комплексы аутоантитело-аутоантиген. Это ведет к активации системы комплемента по классическому пути как инициирующему моменту воспаления, повреждающего ткани и органы больного. Поэтому многие из аутоиммунных болезней следует считать заболеваниями, которые во многом характеризует выраженное хроническое воспаление. Чаще всего из аутоиммунных болезней к анемии вследствие хронического воспаления приводит ревматоидный артрит.
Одной из причин анемии у больных со злокачественными новообразованиями является связанное с ними хроническое воспаление.
Непосредственными причинами анемии, обусловленной хроническим воспалением, в частности являются:
1. Угнетение образования эритроцитов костным мозгом как результат его длительной стимуляции цитокинами (колониестимулирующими факторами), образуемыми и высвобождаемыми клеточными эффекторами хронического воспаления.
2. Несостоятельность компенсации снижения продолжительности жизни эритроцитов в крови.
При анемиях вследствие хронического воспаления снижение содержания железа в эритробластах является следствием нарушения его доставки к развивающимся эритроидным клеткам в костном мозге. Недостаток железа в эритроидных клетках приводит к гипохромии и микроцитозу эритроцитов. Дефицит железа, доступного для синтеза гемоглобина, ведет к росту содержания в эритроцитах протопорфирина. Массу железа, доступную для эритропоэза, несмотря на его нормальное содержание в организме, снижает избыточная системная активация мононуклеарных фагоцитов, а также увеличение их числа (гиперплазия). В результате гиперплазии и гиперактивации в системе мононуклеарных фагоцитов происходит избыточный захват железа активированными мононуклеарами с повышенной способностью поглощать данный микроэлемент. Повышенная способность мононуклеаров поглощать железо во многом связана с высокой концентрацией в циркулирующей крови интерлейкина-1, которая растет вследствие хронического воспаления. Под действием интерлейкина-1, циркулирующего с кровью и находящегося в межклеточных пространствах в повышенной концентрации, нейтрофилы всего организма интенсивно высвобождают лактоферрин.
Этот протеин связывает свободное железо, высвобождаемое при деструкции отмирающих красных кровяных клеток, и в повышенных количествах транспортирует его к мононуклеа- рам, которые захватывают и удерживают данный микроэлемент. В результате развивается умеренное угнетение эритропоэза, обусловленное снижением доступности железа дли образования эритроидных клеток.
Предположительно одним из звеньев патогенеза анемий из-за хронического воспаления можно считать избыточную деструкцию эритроцитов как результат гиперактивации и гиперплазии в системе мононуклеарных фагоцитов. О ней свидетельствует укорочение жизни почти нормальных эритроцитов, патологические изменения которых сводятся к сниженному содержанию железа и росту содержания протопорфирина.
Сидеробластные анемии. Анемии такого рода связаны с нарушениями синтеза гема как компонента гемоглобина. Нарушения синтеза гемоглобина при сидеробластных анемиях характеризует накопление железа в митохондриях, локализованных вокруг ядра аномальных эритроидных клеток (сидеробластов). Данные клетки называют «окольцованными», так как внутриклеточные депозиты железа формируют вокруг ядра клетки контур, напоминающий кольцо. Нарушения синтеза гема у больных с си- деробластными анемиями служат причиной гипохромии и микроцитоза.
Выделяют два основных вида сидеробластных анемий:
1. Наследственная сидеробластная анемия представляет собой моно- генное заболевание, передача которого от родителей больному связана с Х-хромосомой или наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Предположительно наследственную сидеробластную анемию вызывает врожденный дефицит активности фермента синтетазы гамма-аминолевулино- вой кислоты (ключевой фермент первого этапа синтеза порфиринов). Угнетение активности энзима может быть первичным или является следствием врожденного нарушения метаболизма ее эссенциального кофактора, пиридоксаль-5 ’-фосфата.
2. Приобретенные сидеробластные анемии возникают чаще, чем наследственные. Приобретенные сидеробластные анемии могут быть результатом побочного действия лекарств (изониазид и др). Кроме того, они могут быть идиопатическими.
Нарушение утилизации железа для образования гема при сидеробла- стных анемиях проявляет себя ростом содержания его ионов в сыворотке крови, а также возрастанием в ней концентрации ферритина.
Талассемия - это моногенное заболевание, в основе которого лежит угнетение синтеза одной из полимерных цепей, составляющих молекулу глобина. В зависимости от вида цепи, синтез которой снижен у больного, талассемию относят к одной из трех основных групп:
1. Альфа-талассемии. Эти заболевания вызывает делеция (удаление) из генома организма генов альфа-глобина. Существуют четыре таких гена. В зависимости от того, какой ген потерян геномом, сидеробластная анемия варьирует по степени тяжести от незначительной и без каких-либо заметных клинических проявлений до тяжелой, которая обуславливает гибель плода в утробе матери.
2. Бета-талассемии, которые обуславливает отсутствие или дисфункция соответствующего гена. При дисфункции гена его транскрипция происходит, но приводит к образованию аномальной РНК. Кроме того, дисфункция гена может состоять и в сниженном образовании нормальной РНК. Геном содержит два различных гена бета-глобина. Поэтому существуют два вида бета-талассемий. При более тяжелом виде бета-талассемии (анемия Кулея) ее симптомы выявляют уже в детстве. Обычно в тридцатилетием возрасте, несмотря на гемотрансфузии, наступает летальный исход. При менее тяжелой бета-талассемии показаний к гемотрансфузиям нет, и анемия не ограничивает продолжительность жизни.
При исследовании мазка крови кроме гипохромии и микроцитоза у больных с талассемиями выявляют пойкилоцитоз, то есть патологическую вариабельность формы эритроцитов.
Загрузка...